全球首个“不限癌种”抗癌药,终于登陆中国

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截至目前,拉罗替尼治疗NTRK融合实体瘤患者的客观缓解率(ORR)达到69%,而且有26%是完全缓解,也就是影像学检查显示肿瘤完全消失。

精准抗癌、靶向治疗的概念,在今天无疑是深入人心了。但能真正帮多数患者长期生存的精准治疗药物,其实数来数去也并不多,这也使得相应的治疗靶点备受重视,甚至有着“钻石突变”的美誉。

“钻石突变”的典型代表,就是NTRK融合(NTRK fusion)基因变异了,不少权威检测和治疗指南都少不了它。而全球首个靶向NTRK融合的精准治疗药物拉罗替尼(Larotrectinib),可能许多朋友也是听过的,“有效率75%、能治17种癌症”,是不是有些耳熟呢?

这正是拉罗替尼几年前,凭借出色疗效刷屏全网时的报道。当时还觉得,拉罗替尼虽好,毕竟“远在天边”;但似乎才一眨眼的功夫,拉罗替尼就已经“抢滩登陆”,成为了国内首个正式获批和上市的NTRK融合靶向药。

靶向“钻石突变”的治疗,就要开始在中国书写新的传奇啦。

摸索30载,才能对“钻石突变”吹响冲锋号虽然外号是“钻石突变”,但说NTRK融合是一种基因突变其实不够准确,不然也不会有“融合”两个字,而融合指的其实是基因层面的融合:两个不同基因的部分或全部序列,由于各种各样的原因“黏到一起”,形成了新的基因。

基因融合示意图(以NTRK融合为例)

以上面这张图中的NTRK融合发生过程为例,NTRK基因和前来融合的“伴侣基因”,本来可能在两条不同的染色体上,一般没有什么交集,但如果染色体发生了易位、缺失或倒位等异常,两个基因就可能融合到一起去了。

这样融合所产生的新基因,往往就与癌症的发生发展密切相关,比如《我不是药神》当中的靶向药伊马替尼,针对的就是BCR-ABL融合基因,非小细胞肺癌(NSCLC)中的ALK、ROS1等融合基因,同样是关键的癌症驱动基因变异。

而NTRK融合也像上面这几个融合基因一样,其实早就被科学家和医生们盯上了:

1982年,科学家们在实验室中首次发现NTRK融合,并于1986年找到了第一例携带NTRK融合的人类癌症患者,还确认了它是强力的促癌基因变异[1]。

NTRK基因其实包括有NTRK1/2/3这三兄弟,分别编码TRKA/B/C三种蛋白,正常情况下,它们主要存在于人体的神经系统当中,参与神经系统的发育以及感知痛觉、食欲调节等由神经系统主导的功能。

但NTRK与其它基因发生融合之后,再被编码出的蛋白就完全“变脸”了,它会处于持续的激活状态,并打开一系列的下游信号,促进细胞的长久存活和不断增殖,而这两点恰恰就是癌细胞的特征……从无害到促癌,往往就是这样一线之隔。

NTRK融合促癌的主要信号通路 (图片来源:Annals of Oncology)

虽说NTRK融合早就被发现了,但它的靶向治疗也一度进展缓慢,首先由于NTRK基因主要在神经系统表达,靶向治疗可能导致的副作用,使得科学界曾经也“投鼠忌器”。另外在药物研发方面,2012年TRK蛋白激酶结构域的晶体结构明确后,设计药物分子的最后障碍才被扫清[2]。

最先被研制出来的NTRK融合靶向药,就是这次的主角——拉罗替尼,它能够精准地结合功能异常的融合蛋白,抑制蛋白持续激活传导的促癌信号,从而抑制癌细胞的增殖和存活,这也是靶向药物最为经典的起效过程。

三十年来的不懈探索,让“钻石突变”真正有药可用,但也许三十年前的科学家们也不会想到,拉罗替尼的大获成功,翻开了癌症精准治疗又一个华丽的篇章。

扬帆起航,从“挖掘钻石”开始NTRK融合能够得到“钻石突变”之名,还有一个原因也不得不提——在庞大的癌症患者群体中,NTRK融合确实像钻石一样罕见。根据近年来的一些大规模基因测序研究结果,全部癌症患者中可能只有约0.3%能检出NTRK融合[3-4]。

而且在肺癌、肠癌、肝癌等最为常见的癌症中,NTRK融合的检出率一般不超过1%,例如中国肺癌患者的检出率就只有0.1-0.2%[5-6];但在先天性或婴儿纤维肉瘤、分泌型乳腺癌等非常“冷门”的癌症中,检出NTRK融合的比例却超过了90%[7]。

NTRK融合在各种癌症中的检出率 (图片来源:ESMO)

在常见的癌症中罕见,而罕见的癌症中常见,就使得NTRK融合癌症成了一种“罕见癌症”。研发抗癌药物又需要巨大的投入,患者人数不多、开发动力就小,使得既往NTRK融合患者的治疗选择非常有限,连基因检测开展得都不多。

缺少有效的靶向治疗,还使得很多患者乃至医生,缺少“挖掘”钻石突变的意识。根据2021年的统计,在大多数欧洲和亚洲国家,癌症患者接受NTRK融合检测的比例还不到5%,我国的比例更是只有1.3%[8]。

但靶向治疗的原则就是“检测先行”,既然NTRK融合现在有了精准高效的靶向药物,就不能不重视检测了,而目标就是尽可能不漏过每一例患者。为此,国内外的许多权威指南和共识都已经行动起来,纷纷强调检测NTRK融合的必要性。

例如在2020年,美国临床肿瘤学会(ASCO)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)等五大知名肿瘤学会,就共同制定了NTRK融合检测国际专家共识,呼吁对所有不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤患者,在治疗前进行NTRK融合的检测[9]。

在二代测序(NGS)等新型基因检测手段的帮助下,寻找NTRK融合这颗钻石,也比过去更简单易行了,但做好检测仍然不是一日之功,在恰当的时机对合适的人群进行检测,才是最有利于患者的方法。

毕竟现在是精准治疗的全新时代,如果患者本有机会治疗,却与疗效出色的拉罗替尼失之交臂,那可能就错过了“改写抗癌过程”的机会。

一张史无前例的“成绩单”

“有效率75%、能治17种癌症的抗癌神药”,早在2017年,拉罗替尼就凭借着如此出色的疗效数据,登上了ASCO年会这个肿瘤治疗领域最大的舞台,也成为了全球首个“不限癌种”、仅依据检出特定基因变异就能使用的广谱抗癌药。

在最近五年里,拉罗替尼的多项临床研究从未止步,入组的患者越来越多,在今年ASCO年会上更新的研究数据中,接受拉罗替尼治疗的患者,从此前的55例增加到了269例,涵盖25种不同的癌症,其中244例患者疗效已经能被评估[10]。

拉罗替尼所报告的成绩单,足以证明靶向“钻石突变”良好的治疗价值:

截至目前,拉罗替尼治疗NTRK融合实体瘤(不含原发性中枢神经系统TRK融合肿瘤)患者的客观缓解率(ORR)达到69%,而且有26%是完全缓解,也就是影像学检查显示肿瘤完全消失。

在缩小肿瘤方面,拉罗替尼称得上是靶向治疗的优等生,而且拉罗替尼的缩瘤疗效“不限癌种”,对各类肿瘤普遍有效,下面这张“瀑布图”就反映了各类癌症患者接受拉罗替尼治疗后,肿瘤较治疗前普遍大幅度缩小。

拉罗替尼最新疗效“瀑布图”(图片来源:2022 ASCO)

拉罗替尼不仅能缩小一大半患者的肿瘤,而且中位缓解持续时间(DoR)达到了32.9个月,中位无进展生存期(PFS)是29.4个月,这两项数据则说明,拉罗替尼的缩瘤疗效持续性较好,从而能够长期控制住患者的病情。

肿瘤被持久、有效地缩小了,患者当然就能够存活得更久。截至目前,244例患者中有64%已存活了4年,这样的长期生存成绩,在癌症靶向治疗中不说是空前绝后,至少也是极为罕见了。

疗效杰出的同时,拉罗替尼治疗的安全性也相当好,大多数患者都能耐受治疗,治疗相关严重副作用的发生率也很低,总共只有5例(2%)患者因为与治疗有关的不良事件停药。

在治疗一些比较有代表性的癌症时,拉罗替尼的表现也从未让人失望,例如对23例接受治疗的肺癌患者,拉罗替尼的ORR达到83%,72%的患者治疗后存活超过3年。以肺癌的凶险程度,拉罗替尼帮患者争取来的生机可不是一点半点[11]。

对93例儿童实体瘤患者(https://img3.angelyun.com/2022/8_22/oid364407_4.jpeg拉罗替尼用于儿童实体瘤患者的疗效总结 (图片来源:2022 ASCO)

“把自己活成一个传奇”,拉罗替尼绝对当得起这句话。而也正是凭借如此出色的成绩单,拉罗替尼于2022年4月在我国正式获批,用于携带NTRK融合基因的成人和儿童实体瘤患者。

针对“钻石突变”的靶向治疗到来,自然会同时伴随着机遇和挑战,真正实现“精准治疗、检测先行”,还有许多工作需要做好。而精准、高效、安全的拉罗替尼,将会成为引领NTRK融合靶向治疗的旗手!

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